Des scientifiques identifient un nouveau declencheur d'Alzheimer et un candidat-medicament qui le bloque

Le debat therapeutique sur la maladie d'Alzheimer a ete domine ces dix dernieres annees par les traitements ciblant la proteine beta-amyloide ; des anticorps comme le lecanemab et le donanemab ont ete approuves aux Etats-Unis et en Europe en 2024-25 avec des resultats mitiges mais positifs. Une nouvelle etude relayee par Science Daily identifie une enzyme qui agit plus en amont dans la voie pathologique et qui est ciblable.

Les travaux, publies dans Cell Reports, ont ete menes par des equipes de la Stanford University School of Medicine et de l'Universite de medecine de Lyon. Les chercheurs ont montre qu'une kinase appelee TBK1 est nettement activee dans les processus de perte synaptique et d'inflammation microgliale chez la souris. TBK1 etait deja sous etude dans d'autres maladies neurodegeneratives.

La decouverte cle est qu'un inhibiteur preclinique selectif de TBK1, en petite molecule, a renverse la perte synaptique d'environ 60 pour cent et a produit des differences significatives par rapport aux temoins dans les tests de memoire. L'auteure principale, le Dr Lily Wong, a indique que l'observation selon laquelle TBK1 fonctionne independamment de la voie amyloide ouvre la porte a une therapie de combinaison.

L'equipe du Dr Wong explique l'effet comme un reequilibrage de l'elagage synaptique anormal par les microglies phagocytaires. L'inhibition de TBK1 signale aux microglies d'arreter de consommer des synapses saines, ce qui est compatible avec l'hypothese de la neuroinflammation dans Alzheimer. L'etude a aussi reduit la charge de plaques dans des modeles avances chez la souris.

La neurologue Anna Dickenson, de l'Imperial College London, a commente a Science Daily la transposition clinique : TBK1 etant une kinase tres regulee, la selectivite sera critique. Elle a precise que si les fonctions des autres kinases necessaires a la communication cellulaire restent intactes, la voie semble prometteuse. Elle a appele a accelerer une etude de securite de phase 1.

L'effet clinique des traitements anti-amyloides actuels se traduit, sur des echelles cotees entre 27 et 35, par une difference d'environ 0,45 point par an pour le groupe traite. La portee clinique de cet effet reste debattue. L'approche TBK1 offre l'espoir d'un mecanisme different avec une ampleur d'effet potentiellement differente.

Cote financement, la Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF) et l'universite Stanford ont accepte une subvention de base ; les travaux precliniques pourraient atteindre un depot IND debut 2027. ADDF a fortement etendu son soutien aux strategies multi-cibles ces trois dernieres annees.

L'etude rapporte aussi une hyperactivation de TBK1 dans des echantillons de tissus humains post-mortem. Ces echantillons proviennent de l'Alzheimer Brain Bank de l'universite de Boston et montrent une correlation entre le declin cognitif et la signalisation active de TBK1.

Sur la securite, l'effet d'une intervention soutenue sur la voie TBK1 sur l'immunite innee sera un point cle de surveillance. La kinase joue aussi un role dans la reponse interferon de type 1 face aux infections virales. L'equipe a indique qu'un protocole de phase 1 pourrait inclure des bras de suivi pour les infections virales.

Dans le tableau d'ensemble, la strategie TBK1 s'inscrit dans un glissement d'une approche a cible unique vers une approche multi-voies et combinaison. Le reportage de Science Daily montre que les portes au-dela de l'amyloide continuent de s'ouvrir dans la recherche sur Alzheimer ; les experts indiquent qu'il faudra entre 18 et 24 mois pour evaluer la transposition clinique. Ce texte n'est pas un avis medical.