Bilim insanları yeni bir Alzheimer tetikleyicisi ve onu durduran bir ilaç adayı buldu

Alzheimer hastalığında son on yılın tedavi tartışmasını amiloid beta proteini etrafında dönen ilaçlar belirledi; lecanemab ve donanemab gibi monoklonal antikorlar 2024-25 döneminde ABD ve Avrupa'da yarı parlak sonuçlarla onaylandı. Science Daily'nin aktardığı yeni çalışma ise patolojinin daha erken bir aşamasında devreye giren ve hedeflenebilir bir enzimi tanımlıyor.

Çalışma Cell Reports dergisinde yayımlandı ve Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi ile Lyon Tıp Üniversitesi'nin ortak ekiplerince yürütüldü. Araştırmacılar, fare modellerinde TBK1 olarak bilinen bir kinazın sinaptik kayıp ve mikroglial inflamasyon süreçlerinde belirgin biçimde aktive olduğunu gösterdi. TBK1, daha önce başka nörodejeneratif hastalıklarda da inceleme altına alınmıştı.

Kritik bulgu, TBK1'in seçici küçük molekül inhibitörü olan bir ön klinik adayın sinaptik kaybı yaklaşık yüzde 60 oranında geriletmesi ve bellek testlerinde kontrol grubuyla anlamlı fark üretmesi oldu. Çalışmanın baş yazarı Dr Lily Wong, 'TBK1'in amiloid yolundan bağımsız çalıştığı gözlemimiz, kombinasyon tedavisi kapısını da açıyor' dedi.

Dr Wong ve ekibi, etkinin sebebini fagositik mikroglialardaki anormal sinaps budamasının dengelenmesi olarak özetledi. TBK1 inhibisyonu mikroglialara 'sağlıklı sinapsı yeme' davranışını durdurmaları için sinyal veriyor; bu bulgu Alzheimer'ın nöroinflamasyon hipotezi ile uyumlu görülüyor. Çalışma fare modellerinde ilerlemiş plak yoğunluğunu da düşürdü.

Klinik geçişe ilişkin değerlendirme yapan İmperyal College London nörologu Dr Anna Dickenson, Science Daily'ye verdiği yorumda 'TBK1 sıkı düzenlenmiş bir kinaz olduğu için seçicilik kritik. Hücresel iletişim için gerekli olabilecek diğer kinaz fonksiyonlarına dokunmadan tutabilirsek umutluyuz.' dedi. Dickenson, faz 1 güvenlik çalışmasının hızlandırılması gerektiğini ekledi.

Mevcut amiloid hedefli ilaçların klinik etkisi ortaya konduğunda, hastaların yıllık olarak ortalama 27 ila 35 puanlık skorlarla ölçüldüğünde tedavi grubunda yıllık 0,45 puanlık fark elde edildiği gösterildi. Etki klinik anlamda tartışmalı kalmaya devam ediyor; TBK1 yaklaşımı, etki büyüklüğü açısından farklı bir mekanizmaya açılma umudu sunuyor.

Finansman tarafında, Alzheimer İlaç Keşfi Vakfı (ADDF) ve Stanford Üniversitesi çekirdek bir hibe kabul etti; ön klinik çalışmaların erken 2027'de IND başvurusuna ulaşabileceği belirtildi. ADDF, son üç yılda çoklu hedef stratejisini destekleme yaklaşımını agresif biçimde genişletti.

Çalışma ayrıca insan post-mortem doku örneklerinde de TBK1 aşırı aktivasyonunun gözlendiğini bildiriyor. Bu doku örnekleri Boston Üniversitesi Alzheimer Beyin Bankası'ndan sağlandı; örneklerin bilişsel düşüş ile aktif TBK1 sinyali arasında korelasyon gösterdiği ifade edildi.

Güvenlik açısından, TBK1 yolunda etkili müdahalenin uzun süreli kullanımda doğal bağışıklık fonksiyonlarına etkisi temel inceleme noktası olacak. Kinaz, viral enfeksiyonlara karşı tip 1 interferon yanıtında da rol oynayan bir aracı. Ekip, faz 1 protokolünün viral infeksiyon takip kollarını dahil edebileceğini belirtti.

Genel tabloda, TBK1 stratejisi 'tek hedef ilacı' yaklaşımı yerine 'çoklu yol ve kombinasyon' yaklaşımına geçişin bir parçası olarak değerlendiriliyor. Science Daily'nin haberi, Alzheimer araştırmasının amiloid kapısının ötesinde kapılarının açılmaya devam ettiğini gösteriyor; uzmanlar, klinik geçişin başarısını gözlemek için en az 18-24 ay beklenmesi gerektiğini söylüyor. Bu yazı tıbbi tavsiye yerine geçmez.