Los científicos identifican un desencadenante oculto del Alzheimer: la enzima IDOL
Investigadores han identificado un nuevo objetivo potencial en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer: una enzima llamada IDOL. Los hallazgos del nuevo estudio mostraron que la eliminación de IDOL en las neuronas redujo de forma marcada las placas amiloides y mejoró procesos cerebrales clave.
IDOL (Inducible Degrader Of LDL receptor) se había asociado previamente al metabolismo del colesterol; marca el receptor LDL para su degradación. El nuevo trabajo ha mostrado que IDOL también se expresa de forma elevada en las neuronas cerebrales y desempeña un papel patológico en la enfermedad de Alzheimer.
La investigación, realizada en la UCLA David Geffen School of Medicine de Los Ángeles, se llevó a cabo en modelos de ratón en los que el gen IDOL había sido inactivado. El cerebro de esos ratones presentó un 60 por ciento menos de placas amiloides que el grupo de control. Los marcadores de inflamación y de pérdida sináptica también se redujeron marcadamente.
El autor principal del estudio, el Dr. Stephen Young, declaró: 'IDOL ocupa una posición central en la patología del Alzheimer. La enzima es efectiva de tres formas: regula el metabolismo del colesterol, afecta al procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) y desempeña un papel en la plasticidad sináptica neuronal.'
En términos mecanísticos, IDOL acelera la vía de procesamiento de APP que contribuye a la formación de placas amiloides, y también influye en el papel de APOE en la superficie celular. APOE se conoce como el factor de riesgo genético más potente para el Alzheimer; la interacción IDOL-APOE es una conexión que no se había comprendido previamente.
El estudio sugiere que la inhibición de IDOL antes del inicio de la enfermedad podría ser protectora. En los modelos animales, los ratones knockout para IDOL no solo mostraron una reducción de las placas amiloides, sino también mejoras en las medidas de aprendizaje y memoria. En las pruebas del laberinto acuático, los ratones knockout llegaron a la solución un 30 por ciento más rápido que el grupo de control.
El equipo de investigación ha lanzado un programa preliminar de descubrimiento de fármacos de dos años para apuntar a IDOL con moléculas pequeñas. Se están examinando actualmente 50 candidatos de molécula pequeña, y los primeros ensayos en humanos están previstos para finales de 2027. Eso implica una hoja de ruta de al menos cinco a ocho años hasta el uso clínico.
Los fármacos actuales contra el Alzheimer se dirigen en su mayoría directamente a las placas amiloides (Aducanumab, Lecanemab, Donanemab). Estos fármacos ralentizan la progresión de la enfermedad entre un 25 y un 30 por ciento, pero no la revierten. Un enfoque de objetivo aguas arriba como IDOL podría crear una opción de tratamiento preventivo que bloquee la formación de placas.
Los expertos internacionales respondieron con cauteloso optimismo. El profesor Bart de Strooper de la Universidad de Cambridge declaró: 'Este es un estudio mecanísticamente muy interesante. Pero las diferencias entre los modelos de ratón y el Alzheimer humano están bien documentadas. Se necesita más comprensión mecanística antes de los ensayos clínicos en humanos.'
A escala mundial hay actualmente alrededor de 55 millones de personas que viven con demencia, de las cuales entre el 60 y el 70 por ciento padecen Alzheimer. Se prevé que esa cifra alcance los 152 millones en 2050. Los nuevos tratamientos dirigidos a IDOL podrían cambiar el curso de la enfermedad; sin embargo, para las decisiones médicas cotidianas, las lectoras y lectores deben consultar siempre a un neurólogo y no abandonar por su cuenta los tratamientos existentes.