Les scientifiques identifient un déclencheur caché de la maladie d'Alzheimer : l'enzyme IDOL
Des chercheurs ont identifié une nouvelle cible potentielle dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer : une enzyme appelée IDOL. Les résultats de la nouvelle étude ont montré que la suppression d'IDOL dans les neurones a nettement réduit les plaques amyloïdes et amélioré des processus cérébraux clés.
IDOL (Inducible Degrader Of LDL receptor) avait été précédemment associée au métabolisme du cholestérol ; elle marque le récepteur des LDL pour la dégradation. Les nouveaux travaux ont montré qu'IDOL est également fortement exprimée dans les neurones cérébraux et joue un rôle pathologique dans la maladie d'Alzheimer.
Les recherches, menées à l'UCLA David Geffen School of Medicine à Los Angeles, ont été effectuées sur des modèles de souris dont le gène IDOL avait été désactivé. Le cerveau de ces souris présentait 60 % de plaques amyloïdes en moins par rapport au groupe témoin. Les marqueurs d'inflammation et de perte synaptique ont également été nettement réduits.
L'auteur principal de l'étude, le Dr Stephen Young, a déclaré : « IDOL occupe une position centrale dans la pathologie d'Alzheimer. L'enzyme est efficace de trois manières : elle régule le métabolisme du cholestérol, influence le traitement de la protéine précurseur amyloïde (APP) et joue un rôle dans la plasticité synaptique neuronale. »
Sur le plan mécanistique, IDOL accélère la voie de traitement de l'APP qui contribue à la formation des plaques amyloïdes, et elle influence également le rôle d'APOE à la surface cellulaire. L'APOE est connue comme le plus puissant facteur de risque génétique unique pour Alzheimer ; l'interaction IDOL-APOE est un lien qui n'était pas compris auparavant.
L'étude suggère que l'inhibition d'IDOL avant l'apparition de la maladie pourrait être protectrice. Dans les modèles animaux, les souris IDOL knockout ont non seulement présenté une réduction des plaques amyloïdes, mais aussi des améliorations sur les mesures d'apprentissage et de mémoire. Dans les tests de labyrinthe aquatique, les souris knockout sont arrivées à la solution 30 % plus rapidement que le groupe témoin.
L'équipe de recherche a lancé un programme préliminaire de découverte de médicaments de deux ans pour cibler IDOL avec de petites molécules. Cinquante candidats à petites molécules sont actuellement examinés, et les premiers essais humains sont prévus pour la fin 2027. Cela implique une feuille de route d'au moins cinq à huit ans avant un usage clinique.
Les médicaments actuels contre la maladie d'Alzheimer ciblent largement les plaques amyloïdes directement (Aducanumab, Lecanemab, Donanemab). Ces médicaments ralentissent la progression de la maladie de 25 à 30 % mais ne l'inversent pas. Une approche par cible amont telle qu'IDOL pourrait créer une option de traitement préventif bloquant la formation des plaques.
Les experts internationaux ont réagi avec un optimisme prudent. Le professeur Bart de Strooper de l'université de Cambridge a déclaré : « Il s'agit d'une étude mécanistiquement très intéressante. Mais les différences entre les modèles de souris et la maladie d'Alzheimer chez l'humain sont bien documentées. Une compréhension mécanistique supplémentaire est nécessaire avant des essais cliniques humains. »
À l'échelle mondiale, environ 55 millions de personnes vivent actuellement avec une démence, dont 60 à 70 % atteintes de la maladie d'Alzheimer. Ce chiffre devrait atteindre 152 millions d'ici 2050. Les nouveaux traitements ciblant IDOL pourraient changer le cours de la maladie ; toutefois, pour les décisions médicales quotidiennes, les lectrices et lecteurs doivent toujours consulter un neurologue et ne pas arrêter d'eux-mêmes les traitements existants.