¿Qué es el 'punto de inflexión' del alzhéimer que descubrieron los científicos?

Científicos afirman haber identificado un posible punto de inflexión que podría explicar por qué los cambios cerebrales asociados al alzhéimer evolucionan hacia la demencia en algunas personas pero no en otras. Los investigadores describen el hallazgo como el llenado de un vacío de larga data en la comprensión de cómo se desarrolla realmente la enfermedad, replanteando el alzhéimer no simplemente como una cuestión de cuánta proteína se acumula en el cerebro, sino de cómo responde el cerebro a esa acumulación.

Dos rasgos característicos del alzhéimer se conocen desde hace décadas: las placas de beta-amiloide, que se acumulan entre las células nerviosas y alteran su comunicación, y los ovillos de tau, cúmulos de proteínas retorcidas que se acumulan dentro de las células nerviosas y afectan su funcionamiento normal. Ambas estructuras desempeñan un papel central en el diagnóstico y el estudio de la enfermedad, y hoy en día pueden detectarse en pacientes vivos mediante escáneres cerebrales y análisis del líquido que rodea el cerebro y la médula espinal.

Pero un enigma ha intrigado a los investigadores durante mucho tiempo: algunas personas presentan, en la autopsia, abundantes placas amiloides y ovillos de tau en el cerebro, a pesar de no haber mostrado nunca un deterioro cognitivo perceptible en vida. Este patrón se ha documentado repetidamente en estudios de larga duración que siguen a adultos mayores durante muchos años y examinan su cerebro tras el fallecimiento. Esto sugiere que el cerebro podría contar con cierta capacidad de resiliencia frente a estos cambios característicos de la enfermedad.

El nuevo hallazgo sugiere que la respuesta a ese enigma podría residir en las células inmunitarias del cerebro, conocidas como microglía. A diferencia de las células inmunitarias presentes en otras partes del cuerpo, la microglía reside de forma permanente en el tejido cerebral y lo patrulla continuamente en busca de signos de daño o infección. Según los investigadores, la forma en que estas células responden a las placas amiloides y a la proteína tau podría ser un factor determinante en si el cerebro se mantiene resiliente o avanza hacia la demencia.

En condiciones normales, la microglía actúa como una especie de célula de mantenimiento en el cerebro, eliminando proteínas dañadas y desechos celulares. Pero cuando su respuesta se desregula, puede pasar a un estado de activación crónica, liberando moléculas inflamatorias que dañan las neuronas cercanas en lugar de protegerlas, perdiendo así su función protectora. Los investigadores señalan que este cambio suele producirse de forma gradual y no repentina, lo que explica en parte por qué ha resultado especialmente difícil detectarlo en sus primeras fases.

El "punto de inflexión" que describen los investigadores se refiere al umbral en el que la respuesta de la microglía pasa de un estado protector a uno inflamatorio y dañino. Una vez cruzado ese umbral, se cree que la progresión de la enfermedad hacia la demencia se acelera. Este concepto supone un cambio respecto a considerar el alzhéimer como una simple acumulación lineal de proteínas, hacia entenderlo como un proceso en dos etapas que combina esa acumulación con la propia reacción inmunitaria del cerebro ante ella.

El descubrimiento tiene un potencial significativo para el desarrollo de tratamientos: la mayoría de los fármacos desarrollados hasta ahora se han dirigido directamente contra las placas amiloides, con resultados dispares. Un nuevo enfoque terapéutico centrado en regular la respuesta inmunitaria, en lugar de eliminar las placas, podría ofrecer otra vía para frenar el avance de la enfermedad, y los investigadores señalan que se trata ahora de un área activa de investigación farmacológica en etapa temprana. Algunos equipos de investigación también están trabajando en el desarrollo de biomarcadores capaces de detectar tempranamente el momento en que la microglía empieza a virar hacia un estado dañino, lo que podría ayudar en el futuro a identificar a qué pacientes beneficiaría más este tipo de tratamiento.

Los fármacos antiamiloides aprobados en los últimos años han mostrado cierta eficacia para reducir las placas, pero han arrojado resultados limitados y controvertidos a la hora de detener el deterioro cognitivo, y también se han asociado con efectos secundarios como hinchazón cerebral o pequeñas hemorragias que requieren un seguimiento regular mediante imágenes. Estas contrapartidas han llevado a los investigadores a buscar objetivos adicionales, como el sistema inmunitario.

Los expertos subrayan que este hallazgo sigue siendo un resultado de investigación en una etapa temprana y aún no se ha traducido en un tratamiento. Convertir un descubrimiento a nivel celular como este en una terapia con seguridad y eficacia comprobadas suele requerir muchos años adicionales de investigación de laboratorio y ensayos clínicos antes de que pudiera siquiera probarse en humanos. Los investigadores también advierten que los hallazgos sobre el comportamiento de la microglía, a menudo establecidos primero en modelos de laboratorio, no siempre se trasladan sin más al entorno mucho más complejo del cerebro humano.

Aun así, los investigadores creen que entender por qué algunas personas se mantienen cognitivamente resilientes mientras otras avanzan hacia la demencia podría transformar las estrategias de prevención y tratamiento del alzhéimer en los próximos años, abriendo potencialmente la puerta a enfoques más personalizados que tengan en cuenta la respuesta inmunitaria de cada persona, lo que convierte este hallazgo en un paso importante para comprender la enfermedad. Como ocurre con gran parte de la investigación sobre el alzhéimer, los científicos advierten que la enfermedad probablemente involucra múltiples factores que interactúan entre sí, entre ellos la genética, la salud vascular y el estilo de vida, lo que significa que cualquier futuro tratamiento centrado en el sistema inmunitario probablemente debería combinarse con otros enfoques en lugar de aplicarse de forma aislada.