Cómo CRISPR puede 'triturar' células cancerosas, incluso los blancos 'no farmacológicos': el nuevo enfoque de Berkeley

Investigadores del Innovative Genomics Institute en la Universidad de California en Berkeley han presentado una terapia que «tritura» células cancerosas apoyándose en una de las herramientas CRISPR menos conocidas. Según el comunicado del instituto, el enfoque utiliza Cas13, una enzima CRISPR dirigida al ARN, diseñada para activarse solo dentro de las células tumorales. Al destruir el ARN mensajero de las proteínas que los fármacos convencionales de molécula pequeña no pueden atacar, podría abrir una nueva clase de tratamientos oncológicos.

La mayoría de los lectores conoce CRISPR por Cas9, la versión que corta el ADN y se apoya en la reparación celular para editar genes. Cas13 actúa sobre un sustrato distinto: el ARN. Cuando un gen del ADN de una célula se activa, la célula lo transcribe a ARN mensajero, que lleva la instrucción de síntesis proteica a los ribosomas. Cas13 trocea ese ARN y la proteína no se fabrica.

El problema práctico es que el Cas13 silvestre actúa de forma indiscriminada, lo que es arriesgado en tejidos sanos. El equipo de Berkeley resolvió ese punto vinculando la actividad de Cas13 a un interruptor molecular específico del cáncer. Ese interruptor está controlado por un microARN sobreexpresado típicamente en células tumorales; en una célula sana queda apagado y en una cancerosa se enciende, de modo que Cas13 solo se vuelve activo ahí.

El enfoque abre la puerta a dianas largo tiempo consideradas «no farmacológicas». KRAS es el ejemplo canónico: una proteína mutada en muchos cánceres de páncreas, pulmón y colon que históricamente carecía de un bolsillo de unión para fármacos de molécula pequeña. Adagrasib de Mirati y sotorasib de Amgen recibieron autorización en los últimos años para una mutación específica (G12C), pero la mayoría de las mutaciones KRAS sigue sin tratamiento.

En el trabajo publicado, los investigadores probaron el interruptor Cas13 en células humanas de cáncer de páncreas y pulmón cultivadas. La expresión de la proteína diana cayó alrededor del 70 % en células cancerosas con escasa actividad observada en células sanas. El siguiente paso es evaluar la entrega sistémica en modelos murinos y caracterizar la respuesta inmunitaria frente a la proteína Cas13.

La entrega del fármaco sigue siendo un obstáculo técnico serio. La proteína Cas13 es voluminosa y no atraviesa de manera natural las membranas celulares. El equipo de Berkeley prueba la entrega por nanopartículas lipídicas (LNP), la misma tecnología amplia utilizada en las vacunas de ARN mensajero, incluidas las de BioNTech-Pfizer y Moderna contra la COVID. Las LNP tienden a dirigirse por defecto al hígado, así que harán falta variantes orientadas a tumores.

Para el mercado más amplio de fármacos oncológicos, este enfoque podría complementar de forma importante el paradigma actual de la oncología dirigida. Los fármacos que atacan mutaciones genéticas concretas se han convertido en estándar en la última década, pero las regiones del genoma inaccesibles a las moléculas pequeñas siguen limitando las opciones. La edición tipo CRISPR in vivo puede llenar ese vacío.

Las preguntas de seguridad no se resuelven con una respuesta simple. Como Cas13 actúa sobre el ARN, el efecto es transitorio y no altera el ADN de forma permanente, lo que en teoría implica menor riesgo fuera de diana a largo plazo que Cas9. Sin embargo, el sistema inmunitario puede reconocer Cas13 como extraño y producir anticuerpos, lo que reduciría la eficacia de dosis repetidas. Los reguladores se inclinan ahora por una vigilancia estrecha y escalado gradual de dosis en los primeros ensayos CRISPR in vivo.

El equipo de Berkeley estima que se necesitarán al menos cuatro o cinco años para un ensayo clínico. Si las preguntas de seguridad y entrega no se responden en ese plazo, la terapia podría no llegar a los pacientes de esta generación. Por otro lado, el sector CRISPR ha tenido avances rápidos recientes — la terapia ex vivo Casgevy de Vertex y CRISPR Therapeutics fue aprobada para anemia falciforme — lo que mantiene fuerte el interés de los inversores.

El mensaje práctico para los lectores de Vesper es que dianas consideradas hoy «no farmacológicas» pueden volver a estar sobre la mesa en la próxima década. Esto no cambia, por ahora, las opciones de tratamiento para los pacientes de cáncer — quien deba decidir terapia debe hablar con el oncólogo tratante — pero podría sumarse una nueva clase de herramientas a los sistemas sanitarios en un horizonte de diez años. Este artículo no constituye consejo médico.