Médicament d'AstraZeneca contre le cancer du sein : les comités d'experts européens et américains divergent

Le datopotamab déruxtecan (Datroway), développé conjointement par AstraZeneca et Daiichi Sankyo, a produit une rare divergence entre régulateurs sur son usage dans le cancer du sein HER2-faible. Le comité d'usage humain de l'Agence européenne des médicaments (CHMP) a rendu un avis positif jeudi, tandis que le comité consultatif en oncologie de la FDA américaine (ODAC) a voté 6-2 contre l'approbation pour la même indication. La décision formelle de la FDA est attendue avant le 14 juillet.

Le datopotamab déruxtecan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant TROP2. Il est examiné chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-faible (IHC 1+ ou IHC 2+/FISH-négatif) et hormono-positif, ayant déjà reçu deux régimes de traitement ou plus. L'essai de phase 3 TROPION-Breast01 a montré une survie globale de 18,6 mois contre 18,3 mois pour le bras chimiothérapie comparateur, et une survie sans progression de 6,9 contre 4,9 mois.

Le vote 6 sur 8 contre l'approbation de l'ODAC s'est concentré sur un écart entre l'évaluation des tumeurs en aveugle par comité indépendant et celle des investigateurs dans la phase 3, ainsi que sur l'absence de bénéfice statistiquement significatif en survie globale. Le membre d'ODAC, Dr Daniel Spratt, du University Hospitals Seidman Cancer Center à Cleveland, a déclaré : 'Nous ne pouvons pas conclure sur la survie globale sans voir la méta-analyse, et l'équilibre risque-bénéfice est moins clair dans ce cas.' L'un des deux votes favorables, le Dr Christopher Lieu, du University of Colorado Cancer Center, a cité le profil d'effets indésirables plus lourd du bras chimiothérapie comparateur.

Le CHMP a lu les mêmes données différemment. Bien que partant de résultats d'essai identiques, le comité a pondéré l'avantage de survie sans progression d'environ deux mois et les signaux favorables sur la qualité de vie et a rendu un avis positif. Le vice-président du CHMP, Dr Bruno Sepodes, a expliqué : 'Les options de traitement pour ces patients sont limitées ; l'équilibre risque-bénéfice est positif.' L'autorisation formelle de la Commission européenne suit généralement l'avis CHMP d'environ 67 jours, soit une décision attendue fin juillet.

Du côté d'AstraZeneca, la directrice de l'unité oncologie, Dr Susan Galbraith, a abordé la divergence en disant que les deux agences 'lisent les résultats statistiques avec des cadres différents'. La société a également présenté un plan pour soumettre d'autres données de phase 3 si la décision de la FDA était défavorable ; les essais TROPION-Breast02 et -Breast05 doivent rendre leurs résultats fin 2026 et début 2027 respectivement.

Les spécialistes du cancer du sein estiment que la divergence réglementaire risque de créer une confusion en clinique. Le Dr Sara Tolaney, du Dana-Farber Cancer Institute, a déclaré à STAT News : 'Un médicament disponible en Europe mais pas aux États-Unis rend le parcours patient et l'enrôlement en essai clinique plus compliqués.'

Les enjeux financiers sont matériels. Le portefeuille ADC d'AstraZeneca est mené par le trastuzumab déruxtecan (Enhertu), qui a généré 3,8 milliards de dollars de ventes en 2024 dans l'indication HER2-positive. L'indication HER2-faible du datopotamab déruxtecan est attendue pour ajouter 1,5 à 2,0 milliards de dollars par an ; un refus américain bloquerait une grande part de ce potentiel.

La divergence soulève aussi une question plus large : comment évaluer les nouvelles indications ADC face aux critères de phase 3 ? Depuis deux ans, la FDA applique un standard plus strict aux ADC montrant un bénéfice de survie 'amélioré mais non spectaculaire' — un schéma visible aussi dans la décision sur le sacituzumab tirumotecan pour le cancer du lobe occipital. L'analyste sectoriel Andrew Berens de SVB Securities a déclaré : 'La barre de phase 3 pour la classe ADC s'élève — l'Europe a une lecture plus souple, les États-Unis plus stricte.'

Pour les patients, la question pratique est ce qui change maintenant. Datroway est actuellement disponible aux États-Unis sous autorisation accélérée pour la maladie HER2-positive et pour la maladie HER2-faible hormonalement-négative ; la discussion de cette semaine concernait l'indication élargie. Les patients HER2-faible hormonalement-positifs aux États-Unis continueront avec le standard de soin actuel, le T-DXd (Enhertu) ; en Europe, Datroway deviendra une alternative.

Les spécialistes du cancer du sein surveilleront la décision formelle de la FDA du 14 juillet. Les recommandations de l'ODAC ne sont pas contraignantes ; la FDA a approuvé des médicaments malgré des votes négatifs d'ODAC à trois reprises début 2025. Mais comme les données se situent à la limite statistique, le consensus du secteur s'attend à ce que la FDA suive l'ODAC. Quelle que soit l'issue, ce cas constitue un test important pour l'harmonisation des preuves de phase 3 entre régulateurs pour la troisième génération d'ADC.

*Cet article n'est pas un avis médical. Discutez toujours des options de traitement avec votre oncologue.*