La thérapie génique in utero approche de son premier essai FDA : les travaux pionniers de Tippi MacKenzie
La Dre Tippi MacKenzie, professeure de chirurgie fœtale à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), est une pionnière dans le domaine scientifique de la 'thérapie génique in utero'. Selon le dernier reportage détaillé de STAT News, l'équipe de MacKenzie a atteint le stade de faire approuver par la Food and Drug Administration (FDA) américaine un essai clinique pour l'hémophilie de type A. Il pourrait s'agir de la première thérapie génique appliquée au stade fœtal dans l'histoire mondiale.
L'hémophilie de type A est un trouble héréditaire de la coagulation causé par un déficit en protéine Facteur VIII, dont le corps a besoin pour arrêter les saignements. Elle survient chez environ 1 garçon sur 5 000 à la naissance et est beaucoup plus rare chez les filles. Chez les patients sévères non traités, des saignements articulaires, des hémorragies intracrâniennes et des complications limitant gravement la qualité de vie se développent. Le traitement standard consiste en l'administration d'injections de Facteur VIII chaque semaine ou toutes les deux semaines ; le protocole moderne est efficace mais à vie.
L'approche proposée par MacKenzie est le transfert d'une copie fonctionnelle du gène F8 sous-jacent au fœtus, par une injection guidée par échographie entre la 20e et la 26e semaine de grossesse. L'objectif est que le gène F8, conditionné dans un vecteur génétique (AAV -- virus adéno-associé), atteigne les cellules hépatiques du fœtus et y produise du Facteur VIII. Une seule injection a le potentiel de fournir un traitement qui dure toute la vie de l'enfant.
Les phases précliniques antérieures de l'étude ont été menées sur des moutons et des singes. Selon STAT, dans les études chez le primate (singe), l'injection unique délivrée au fœtus a maintenu la production de Facteur VIII jusqu'à la période adulte après la naissance (chez des animaux suivis pendant trois ans). Les effets indésirables détectés chez l'animal -- élévation transitoire des enzymes hépatiques, petits retards du développement fœtal -- ont été mesurés à des niveaux maîtrisables ; mais les données précliniques devaient atteindre des standards de sécurité suffisants pour un essai humain.
Pour le dossier FDA, l'équipe de MacKenzie a préparé sur les trois dernières années un dossier de 220 pages. Il intègre aussi le bilan de sécurité des procédures de chirurgie fœtale (interventions sur le bébé dans le ventre maternel) pratiquées depuis les années 1980 ; les plus de 800 cas réalisés par l'équipe de MacKenzie en 25 ans démontrent la sécurité de base de la procédure pour la mère et l'enfant. L'approbation 'fast track' de la FDA était attendue dans les six dernières semaines.
La première phase de l'essai clinique portera sur 12 participants -- des fœtus masculins chez qui une hémophilie de type A a été diagnostiquée in utero. Le diagnostic est posé par dépistage génétique prénatal ; la famille doit donner son consentement écrit à la participation à l'essai de thérapie génique. L'approbation du comité d'éthique a été accordée par l'Institutional Review Board de l'UCSF en mars 2026. L'enfant sera suivi annuellement après la naissance pour les niveaux de Facteur VIII et les signes cliniques de saignement.
La dimension éthique de l'étude est importante. La thérapie génique in utero est une thérapie qui s'adresse à une maladie existante ; elle ne constitue pas une modification 'germinale' (cellules reproductrices). Le gène ne s'établit que dans les cellules hépatiques du fœtus ; même si ces cellules sont modifiées chromosomiquement, la modification n'est pas transmise aux futurs enfants de la personne. Il n'existe donc pas de lien entre cette thérapie et un débat sur les 'CRISPR babies' au sein des règles internationales d'éthique médicale. MacKenzie a déclaré dans un entretien à STAT : 'cette thérapie ne change que la santé d'une seule personne ; pas l'avenir de l'espèce humaine.'
Sur le plan financier, l'essai clinique est financé par une subvention fédérale des NIH (National Institutes of Health) ; à cela s'ajoute un investissement privé de 25 millions de dollars (un partenariat BioMarin Pharmaceutical et Sangamo Therapeutics). BioMarin se réserve le droit de commercialiser si un protocole thérapeutique réussi voit le jour ; le coût annuel moyen du traitement par Facteur VIII aux États-Unis se situant entre 250 000 et 700 000 dollars, une thérapie génique in utero unique pourrait générer des économies majeures.
Il existe aussi une concurrence internationale. Outre les États-Unis, le Great Ormond Street Hospital au Royaume-Uni et le Beijing Pediatric Research Institute en Chine mènent des études parallèles de thérapie génique in utero. L'équipe britannique a déposé en parallèle auprès de la MHRA sur une voie parallèle à la demande FDA ; l'équipe chinoise utilise un vecteur AAV différent et se trouve à une phase de recherche antérieure. Quel pays obtiendra la première approbation clinique sera un point de données important dans la compétition mondiale du champ de la thérapie génique.
Si la thérapie génique in utero est approuvée avec succès, son application pourrait se généraliser pour d'autres maladies héréditaires au cours des 10 prochaines années : mucoviscidose, maladie de Tay-Sachs, drépanocytose. Les attentes de la communauté scientifique sur cette approche sont élevées mais prudentes -- les données précliniques sont prometteuses, mais la sécurité à long terme dans les essais humains n'a pas encore été établie. Cet article relève de l'information scientifique et ne se substitue pas à un avis médical individuel. Les familles confrontées à un diagnostic d'hémophilie ou d'une autre maladie génétique doivent consulter des médecins spécialistes pour les décisions thérapeutiques.