Rapamycine et inflammation cérébrale : ce qu'une étude sur des souris a montré

Une nouvelle étude a montré que des souris exposées, même légèrement, à une inflammation pendant la gestation développaient, une fois adultes, une hyperactivité cérébrale persistante, une hypersensibilité sensorielle, des comportements répétitifs et un risque accru de crises. Les chercheurs qualifient ces traits comportementaux d'« autistiques » dans le cadre du modèle murin, mais cette étiquette ne signifie pas que les souris constituent un équivalent direct de l'autisme humain. Les modèles de ce type, construits autour du déclenchement d'une réponse immunitaire légère pendant la gestation, constituent un outil bien établi en neurosciences pour étudier comment des facteurs environnementaux prénataux peuvent influencer le développement cérébral du fœtus.

Dans le dispositif expérimental, les chercheurs ont déclenché une réponse immunitaire légère chez des souris gestantes à l'aide de méthodes de laboratoire établies, couramment utilisées pour modéliser l'effet d'une infection ou d'une inflammation pendant la grossesse sur un fœtus en développement, et ont examiné son effet sur le développement cérébral de leur progéniture. Les petits ainsi obtenus ont grandi en présentant des différences comportementales et neurologiques persistantes, notamment des réactions sensorielles accrues, des schémas de mouvements répétitifs et un risque plus élevé de crises, le cerveau lui-même affichant des signes d'hyperactivité persistante même en dehors des épisodes de crise.

Une précision importante s'impose ici : l'étude ne traite pas l'autisme humain comme une « maladie » ou un « trouble à corriger ». De nombreuses personnes autistes et associations de défense s'opposent, à juste titre, à ce que l'autisme soit présenté comme quelque chose qu'il faudrait éliminer. Cette étude ne « traite » ni ne « fait régresser » l'autisme humain ; elle examine des comportements de circuits cérébraux précis au sein d'un modèle murin, utilisant ces comportements comme une fenêtre sur des questions fondamentales de fonctionnement cérébral, et non comme une affirmation sur la vie ou l'identité des personnes autistes.

Le médicament utilisé dans l'étude, la rapamycine, est employé chez l'humain depuis des décennies et a initialement été développé pour empêcher le système immunitaire de rejeter des organes transplantés. C'est un médicament bien étudié qui agit en inhibant une voie de signalisation appelée mTOR, qui régule la croissance et le métabolisme cellulaires, et qui suscite par ailleurs un intérêt scientifique dans la recherche sur le vieillissement pour son rôle potentiel dans les processus de réparation cellulaire.

Le résultat le plus frappant de l'étude est qu'une dose unique de rapamycine administrée à des souris adultes affectées a réduit de manière marquée presque tous les problèmes comportementaux observés, y compris l'hyperactivité, l'hypersensibilité sensorielle, les comportements répétitifs et le risque accru de crises, en environ deux heures. Les chercheurs ont qualifié la rapidité de cet effet de remarquable.

Il est toutefois important de souligner que cette amélioration était temporaire : à mesure que les effets du médicament s'estompaient, les améliorations comportementales observées disparaissaient également et les souris retrouvaient leur schéma comportemental antérieur. Selon les chercheurs, cette fenêtre temporaire montre à quel point ce changement était étroitement lié à l'activité à court terme du médicament, plutôt que de refléter un remaniement durable du cerveau. Il ne s'agissait pas d'une correction durable, mais d'un changement limité à la période pendant laquelle le médicament restait actif.

Ce qui a le plus surpris les chercheurs dépasse les résultats spécifiques : les circuits cérébraux adultes, jusqu'ici considérés comme relativement figés une fois façonnés au cours du développement précoce, se sont révélés suffisamment flexibles pour subir ce type de changement rapide et réversible en quelques heures. Il s'agit d'un résultat inattendu pour la neuroscience fondamentale, qui supposait généralement que de tels changements à l'échelle des circuits, s'ils se produisaient, se déroulaient lentement sur des semaines ou des mois.

La portée de cette découverte sur la flexibilité ne se limite pas à la recherche sur l'autisme ; elle alimente un intérêt scientifique plus large pour le rôle de la voie mTOR dans la plasticité cérébrale, et pourrait contribuer à comprendre les mécanismes de circuits sous-jacents à diverses pathologies neurodéveloppementales et neurologiques, y compris certaines formes d'épilepsie et des maladies génétiques rares déjà connues pour impliquer la même voie de signalisation.

Les chercheurs soulignent que de nombreux médicaments efficaces dans les modèles murins ne produisent pas le même effet chez l'humain. La rapamycine, en tant qu'immunosuppresseur, comporte également des effets secondaires importants chez l'humain, notamment un risque accru d'infection et une cicatrisation altérée, ce qui signifie que des recherches supplémentaires approfondies, des évaluations de sécurité et des études de dosage seraient nécessaires avant même d'envisager une quelconque application humaine.

En définitive, cette étude offre un résultat sur la flexibilité des circuits cérébraux relevant de la neuroscience fondamentale, et non un traitement humain ni un « remède » contre l'autisme. Un long chemin de recherche reste à parcourir avant de savoir si ces résultats se transposent, d'une quelconque manière, à l'humain, et les chercheurs soulignent qu'aucun usage clinique chez l'humain n'est actuellement proposé sur la base de ces travaux. Les spécialistes de la communication scientifique notent également que ce type de résultats préliminaires doit être relayé avec prudence, sous peine de susciter des attentes irréalistes tant chez les personnes autistes que dans leurs familles.