Le traitement contre Parkinson de Biogen et Denali, très attendu, échoue à un essai clinique majeur

Biogen et Denali Therapeutics ont annoncé mercredi, dans un communiqué conjoint, que leur inhibiteur de LRRK2 BIIB122 (dénomination commune internationale : tolinapant) avait échoué au critère principal de l'essai clinique de phase 3 LUMA. L'étude, qui a inclus 712 patients atteints de maladie de Parkinson à un stade précoce, n'a pas démontré de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la progression du score moteur MDS-UPDRS à 96 semaines.

L'essai LUMA était présenté comme un symbole d'espoir rare lors de son lancement en 2022. Le BIIB122 ciblait les patients dont la maladie de Parkinson est portée par des mutations du gène LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2), en plus de la population idiopathique plus large (dont environ un tiers présente également une hyperactivité de la voie LRRK2).

Priya Singhal, directrice de la recherche et du développement de Biogen, a déclaré à STAT News dans un communiqué écrit que 'chaque échec clinique est d'abord une perte pour les patients ; nous avons néanmoins généré un jeu de données substantiel'. Singhal a précisé que les résultats de l'étude seraient publiés dans des revues à comité de lecture dans les prochains mois et partagés avec la communauté scientifique travaillant sur la biologie de la voie LRRK2.

Certains critères secondaires ont montré des signaux positifs. Dans un sous-groupe de 142 participants porteurs de la mutation LRRK2 G2019S, le bras BIIB122 a enregistré un ralentissement de 23 % de la progression motrice à 14 mois. Cela suggère un rôle possible du médicament chez les patients à profil génétique spécifique ; toutefois, la société a indiqué qu'elle ne déposerait pas de demande d'approbation sur la base d'une analyse de sous-groupe.

La réaction des marchés financiers a été brutale. L'action Biogen a ouvert mercredi 21 mai en baisse de 18 %, passant de 187,40 dollars à 153,68 ; l'action Denali Therapeutics a perdu 34 %. L'analyste de l'industrie pharmaceutique chez Goldman Sachs, Salveen Richter, a écrit dans une note aux clients que 'le potentiel de ventes annuelles maximum du BIIB122 avait été modélisé à 3,4 milliards de dollars ; ce chiffre devrait désormais être ramené à 0,4 milliard'.

La communauté de recherche ciblant LRRK2 a réagi avec des signaux contrastés. Le Dr Brian Fiske, directeur de la recherche à la Michael J. Fox Foundation, a déclaré à STAT que 'l'échec de LUMA n'est pas un point de bascule structurel ; au contraire, il nous oblige à repenser nos outils de mesure dans la conception clinique'. Fiske a renvoyé à la littérature qui s'est accumulée ces trois dernières années sur la tendance du score MDS-UPDRS à plafonner dans la maladie de Parkinson précoce.

Du côté de Denali, le cofondateur et directeur général Ryan Watts a confirmé que le candidat médicament serait réévalué pour une autre indication neurodégénérative. 'Nous examinons activement les opportunités de phase précoce du BIIB122 dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale,' a-t-il dit. Watts a souligné que la position de trésorerie de 2,8 milliards de dollars de la société garantit 'que les nouveaux médicaments de notre pipeline resteront en développement clinique au cours de la prochaine décennie'.

La communauté de recherche clinique va désormais s'intéresser aux programmes concurrents parallèles. Vanqua Bio, AbbVie et Cerevel Therapeutics (racheté par AbbVie en 2024 pour 8,7 milliards de dollars) portent tous des programmes LRRK2 qui devront tirer des enseignements de l'échec du BIIB122. Le directeur général de Vanqua Bio, Sam Whelan, a déclaré à Reuters que 'nous testons des agents aux profils moléculaires différents', soulignant la préservation de la pluralité du champ.

Les communautés de patients ont réagi de manière plus émotionnelle. Katherine Crawford, responsable principale des politiques chez Parkinson's UK, a déclaré à la BBC que 'chaque échec clinique condamne nos patients à une décennie supplémentaire de retard'. Crawford a annoncé que l'organisation demanderait un investissement additionnel de 50 millions de livres par an dans la recherche fondamentale sur Parkinson au Conseil britannique de la recherche médicale.

La maladie de Parkinson touche environ 8,5 millions de personnes dans le monde et reste une affection neurodégénérative sans traitement curatif. Bien que cet article présente des informations médicales, les options thérapeutiques de chaque patient doivent toujours être discutées avec le médecin traitant ; les résultats d'essais cliniques sont conçus pour la population générale et ne remplacent pas les décisions de santé individuelles.