Que sont les organoïdes, et pourquoi des scientifiques britanniques cultivent des organes humains miniatures pour tester des médicaments

Pendant des décennies, tester la sécurité et l'efficacité d'un nouveau médicament avant qu'il n'atteigne un patient humain a largement reposé sur des modèles animaux — souris, rats et autres espèces élevées pour tenir lieu de corps humain. Un nouveau projet de 20 millions de livres basé à Cambridge parie qu'un substitut très différent fonctionnera mieux : des organes humains miniatures, cultivés en laboratoire à partir des cellules de véritables patients du NHS.

Ces structures cultivées en laboratoire, appelées organoïdes, sont de minuscules amas de tissu tridimensionnels qui s'auto-organisent pour imiter l'architecture et, dans une mesure significative, la fonction d'un vrai organe — un intestin, un foie, un rein ou une tumeur miniature, construits non pas à partir de plastique ou de cellules animales, mais du matériel biologique propre d'une personne. Les scientifiques cultivent des organoïdes depuis plus d'une décennie, mais le nouveau projet vise à standardiser leur production afin que les résultats d'un laboratoire puissent être comparés de façon fiable à ceux d'un autre.

Le projet cultivera des organoïdes et d'autres tissus cultivés en laboratoire à partir de cellules données par des patients du NHS, dans le but explicite d'améliorer la façon dont les nouveaux médicaments sont testés et de réduire le nombre d'animaux utilisés dans le développement pharmaceutique. Les chercheurs impliqués soutiennent que la dépendance actuelle aux tests sur animaux présente une limite fondamentale qu'aucun raffinement ne peut entièrement résoudre : une souris, aussi soigneusement élevée et étudiée soit-elle, n'est pas un être humain, et sa biologie peut réagir à un médicament de façons qui ne se transposent tout simplement pas à l'humain.

Ce décalage explique en grande partie pourquoi tant de médicaments prometteurs lors des essais sur animaux finissent par échouer une fois arrivés en essais cliniques humains — un processus coûteux et long de plusieurs années que les chercheurs en organoïdes espèrent raccourcir en testant les traitements candidats sur du tissu humain dès le départ, plutôt que de découvrir l'incompatibilité seulement après qu'un médicament a franchi les tests sur animaux et engagé des essais humains onéreux.

Parce que les organoïdes peuvent être cultivés à partir des propres cellules d'un patient, ils ouvrent aussi une porte que les modèles animaux n'ont jamais pu ouvrir : saisir comment le tissu d'une personne précise, avec son profil génétique et pathologique particulier, réagit à un traitement donné. Deux patients qui semblent atteints de la même maladie sur le papier peuvent présenter une biologie sous-jacente sensiblement différente, et les organoïdes permettent aux chercheurs d'étudier directement cette variation, plutôt que de s'appuyer sur des moyennes de population tirées de données d'essais cliniques plus larges.

Le tissu lui-même est généralement cultivé à partir de cellules souches ou de cellules prélevées directement sur un patient, encouragées par un cocktail précis de facteurs de croissance à s'auto-organiser en structures tridimensionnelles stratifiées caractéristiques d'un vrai organe. Des laboratoires du monde entier ont cultivé des versions organoïdes de l'intestin, du foie, du rein, du cerveau et de diverses tumeurs, chacune utilisée pour étudier comment ce tissu particulier se développe, se dérègle dans la maladie, ou réagit à un médicament donné.

Cette évolution vers les organoïdes s'inscrit aussi dans un changement plus large de la façon dont la recherche médicale aborde les tests sur animaux en général, guidé par un principe de longue date dans le domaine connu sous le nom des 3R — remplacer, réduire et raffiner l'utilisation des animaux dans la recherche scientifique partout où une alternative viable existe. Les régulateurs de plusieurs pays ont, ces dernières années, commencé à ouvrir la voie à des méthodes de test sans animaux pour au moins certaines étapes du développement pharmaceutique, donnant un élan supplémentaire à des projets comme celui de Cambridge.

L'un des plus grands obstacles auxquels la recherche sur les organoïdes s'est heurtée jusqu'ici est la reproductibilité : deux laboratoires suivant des protocoles apparemment similaires peuvent obtenir des organoïdes se comportant de manière assez différente, ce qui complique la comparaison des résultats ou la constitution du type de jeu de données vaste et standardisé dont régulateurs et laboratoires pharmaceutiques ont besoin pour faire confiance à la méthode. Créer un modèle cohérent et bien caractérisé sur lequel plusieurs groupes de recherche peuvent s'appuyer est précisément la lacune que le nouveau projet mené par Cambridge est conçu pour combler.

Au-delà des tests de sécurité des médicaments, les chercheurs affirment que cette approche est particulièrement prometteuse pour la médecine de précision — utiliser l'organoïde propre d'un patient pour voir, avant de s'engager dans un plan de traitement, quelle thérapie a le plus de chances de fonctionner pour la pathologie spécifique sous-jacente à sa condition. Cela est particulièrement précieux dans des maladies comme le cancer, où deux tumeurs qui semblent identiques au microscope peuvent réagir très différemment au même médicament selon leur constitution génétique sous-jacente.

Le projet en est encore à ses débuts, et les chercheurs prennent soin de préciser que les organoïdes ne remplaceront pas entièrement les tests sur animaux de sitôt — certains aspects de la sécurité des médicaments, notamment la façon dont un traitement interagit avec la circulation, le système immunitaire et les organes d'un corps vivant complet fonctionnant ensemble, nécessitent encore l'étude d'un organisme entier. Mais à mesure que les modèles standardisés développés à Cambridge deviendront accessibles à d'autres laboratoires, les scientifiques s'attendent à ce qu'ils prennent progressivement en charge une part croissante du travail actuellement effectué par les animaux, rendant les tests de médicaments en phase précoce à la fois plus éthiques et, espèrent-ils, plus prédictifs du fonctionnement réel d'un traitement chez l'humain.